medicaments de la douleur

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medicaments de la douleur

مُساهمة من طرف yacinehadjou في الأربعاء 22 سبتمبر 2010 - 12:46


1 Introduction

La douleur est partout en médecine, de la plainte, du mal être à la souffrance. Parmi ses nombreuses définitions, on peut retenir celle de l’association internationale de l’étude sur la douleur : "La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à une lésion tissulaire existante ou potentielle ou décrite en terme d’une telle lésion " Cette définition intègre bien le caractère multifactoriel de la douleur. Outre la dimension sensorielle nociceptive, on reconnaît à la douleur une dimension émotionnelle et affective ainsi qu’une composante cognitive capables de s’associer à des degrés divers chez un malade donné.

Les récents progrès accomplis dans le domaine de la compréhension de la neurobiologie de la douleur contrastent avec la prise en charge médicamenteuse de la douleur qui repose toujours en terme de concepts pharmacologiques sur trois molécules : Acide acétyl salicylique, paracétamol et morphine. La place de la psychologie et de la neurochirurgie est à considérer.
2 Les moyens thérapeutiques
2.1 Les paliers de l’O.M.S.
L’O.M.S. a proposé de classer les antalgiques en trois paliers ou niveaux. Cette échelle permet une hiérarchie des analgésiques en fonction de leur niveau de puissance et de leurs rapports avantages inconvénients. Même si cette échelle a été élaborée dans le cadre de la prise en charge des douleurs d’origine cancéreuse, elle permet à tout praticien de se référer à une classification opérationnelle dès lors qu’il doit traiter une douleur sur le plan symptomatique. Cette échelle se définit ainsi :

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Niveau 1 : Analgésiques non morphiniques, appelés aussi, à tort, analgésiques périphériques ou mineurs. Ils sont représentés par le paracétamol, l’aspirine et les anti inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.).
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Niveau 2 : Agonistes morphiniques faibles. Le niveau 2 est constitué par des associations entre analgésiques de niveau 1 et analgésiques morphiniques faibles : dextropropoxyphéne et codéine.
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Niveau 3 : Regroupement des agonistes morphiniques forts (morphine, péthidine, dextromoramide) et des agonistes antagonistes (pentazocine et nalbuphine). On distingue le niveau 3a quand les agonistes morphiniques forts sont administrés par voie orale et le niveau 3b quand ils le sont par voie parentérale ou centrale.

En terme de stratégie thérapeutique, la potentialité de chacun de ces paliers de puissance progressive sera exploitée au maximum et le passage d’un pallier à l’autre se fera en fonction de l’évolution de la douleur et du degré de soulagement du malade. On veillera en particulier, avant de changer de niveau, à ce que la posologie soit adaptée et que les co-analgésiques éventuellement nécessaires aient été prescrits. On s’assurera du respect des intervalles entre les prises, de la prise en charge optimale relationnelle et psychologique du malade et d’une bonne compliance au traitement. L'association d'antalgiques de même niveau ne se justifie pas.
2.2 Les antalgiques de niveau 1

Egalement appelés antalgiques périphériques, ils sont indiqués dans les douleurs légères à modérées. Leur action se fait principalement au niveau des nocicepteurs périphériques. La compréhension de leur mécanisme d’action est indissociable de la physiologie des prostaglandines. Souvent banalisés dans l’esprit des malades ils font l’objet d’une automédication parfois sauvage alors qu’ils exposent à de nombreux effets indésirables, prostaglandines dépendants ou non.
2.2.1 L’aspirine et les A.I.N.S.
2.2.1.1 Mécanisme d'action

n L’aspirine et les A.I.N.S., membre d’une même famille possèdent des propriétés pharmacologiques communes, en particulier une action pharmacodynamique triple, anti inflammatoire, antipyrétique et antalgique. L’aspirine ou acide acétyl salicylique est le plus ancien des A.I.N.S, découvert empiriquement à partir de l'écorce de saule. L'hypothèse communément admise concernant le mécanisme d’action de ces molécules est l’inhibition des cyclo-oxygénases (Cox) suivie d’une diminution de la synthèse des prostaglandines. Cette enzyme constitue l'une des deux voies de la dégradation de l'acide arachidonique, l'autre voie étant celle de la lipo-oxygénase.

n La cyclo-oxygénase existe sous deux isoformes: la Cox1, isoforme constitutive de la plupart des tissus et la Cox2, isoforme inductible (par les cytokines, l'endotoxine et les mitogènes). Tous les A.I.N.S. actuels sont spécifiques de la Cox1 et le rôle ubiquitaire des prostaglandines dans l'organisme (coagulation, bronchomotricité, filtration rénale, contractions utérines, neurotransmission chimique) explique les indications très variées des A.I.N.S., ainsi que la richesse de leurs effets indésirables.
2.2.1.2 L'aspirine

n L'aspirine inhibe de façon irréversible les cyclo-oxygénases périphériques et centrales. Elle existe sous de nombreuses formes galéniques qui font varier sa rapidité et sa durée d'action. De nombreuses spécialités contiennent de l'aspirine. A visée antalgique elle est utilisée à la dose de 2 à 3 grammes par 24 heures chez l'adulte, dose au delà de laquelle l'action anti inflammatoire de l'aspirine s'exprime. A des doses très faibles ( 160 à 300 milligrammes par jour), l'aspirine a un effet anti-agrégant plaquettaire utilisé dans les pathologies cardio-vasculaires.

n Pharmacocinétique : La résorption digestive est bonne, compatible avec des prises orales (action en 30 minutes pour une durée de 4 à 6 heures). La liaison aux protéines plasmatiques est forte, de l'ordre de 50 à 80 pour-cent, source de possible interaction, avec déplacement et augmentation de forme libre donc risque de surdosage subit. Le métabolisme se fait par hydrolyse intestinale et hépatique rapide en dérivés inactifs. L'élimination se fait par excrétion rénale (50 pour-cent en 24 heures).

n Indications et précautions d'emploi : L'aspirine, comme les A.I.N.S. est indiquée dans les douleurs d'intensité modérée avec ou sans composante inflammatoire. Elle est contre indiquée en cas d'hémorragies digestives, de métrorragies ou ménorragies. Chez l'enfant, on préfère souvent le paracétamol en raison d'une possible liaison de l'aspirine avec le syndrome de Reye. (Cf. Effets indésirables). La grossesse, notamment au troisième trimestre contre indique l'emploi des salicylés en raison d'une toxicité foetale cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel) et rénale et d’un allongement du temps de saignement chez la mère et l’enfant. En cas d'antécédents d'ulcères gastriques ou duodénaux, d'insuffisance rénale, d'asthme, de dispositif intra utérins (diminution de l'efficacité) l'utilisation de l'aspirine sera prudente.
2.2.1.3 Les autres A.I.N.S. employés comme analgésiques

n Il s’agit essentiellement des dérivés anthraniliques (acide méfénamique, Ponstyl) et des dérivés propioniques (ibuprofène, Advil; fénoprofène, Nalgésic...). L’emploi d’un A.I.N.S. comme antalgique, fréquent dans les automédications, impose de bien peser le rapport bénéfices risques en raison d’une pharmacovigilance riche.

n Pharmacocinétique : Malgré certaines spécificités individuelles, on peut retenir plusieurs principes généraux sur la pharmacocinétique des A.I.N.S.: L'absorption digestive est compatible avec une administration orale, la liaison aux protéines plasmatiques est importante, l’élimination est rénale et le métabolisme hépatique. La variabilité des demi-vies d’élimination permet de classer les A.I.N.S. en produit d’action brève (0.25 à 6.8 heures: kétoproféne, indométhacine...) et en produit d’action longue (13 à 68 heures: sulindac, naproxen piroxicam...).

n Les A.I.N.S. actuels sont spécifiques de la Cox1 mais de nouveaux produits spécifiques de la Cox2 sont en développement.

n A.I.N.S. et rhumathologie : Les prescriptions pour indications rhumatologiques représentent une grande part de l'utilisation des A.I.N.S. De la lombalgie à la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante à la pseudo polyarthrite rhizomélique, la prescription d' A.I.N.S. a une dimension antalgique. Selon la chronologie de la douleur, il faudra adapter le choix en fonction de la cinétique des produits.
2.2.1.4 Les effets indésirables des A.I.N.S. et de l'aspirine

n Le surdosage à l’aspirine : Sa fréquence et sa gravité chez l’enfant, son évolution pouvant être fatale impose d’en connaître les signes. On a évalué la dose toxique de l’acide acétylsalicylique à 10 grammes en prise unique chez l’adulte et à 100 milligrammes par kilos chez l’enfant. Les signes cliniques apparaissent en quelques heures, inaugurés par des troubles neurosensoriels (précoces chez l’enfant): vertiges, céphalées, sensation d’hypoacousie, bourdonnements d’oreilles. Des troubles digestifs sont souvent associés: douleurs épigastriques, vomissements, nausées. La gravité de ce surdosage réside dans les modifications de l’équilibre acido-basique. Initialement, une alcalose respiratoire secondaire à une hyperventilation liée à la stimulation des centres respiratoires par l’acide salicylique apparaît. Elle entraîne une élimination rénale de bicarbonates et de potassium. Cette alcalose respiratoire est suivie d’une acidose métabolique d’étiologie encore discutée. Une hypoglycémie, une fièvre et des troubles de l’hydratation sont souvent associés. La prise en charge thérapeutique, en milieu spécialisé, associe un traitement évacuateur, épurateur et symptomatique. Le lavage gastrique est indiqué jusqu’à la douzième heure suivant la prise orale en raison d’un ralentissement de la vidange gastrique et de la formation de concrétions par les salicylés. Le traitement épurateur se fait par alcalinisation des urines ou épuration extra-rénale en cas d’intoxication sévère. Le traitement symptomatique comprend la correction des troubles de l’hydratation, de l'hypokaliémie, des troubles métaboliques.

n Accidents gastro-intestinaux (liés à l’inhibition des prostaglandines). Les effets digestifs bénins sont fréquents: épigastralgies, nausées, douleur abdominale, troubles du transit. Les ulcères et les perforations sont bien décrits, pouvant entraîner des hémorragies extériorisées ou occultes, responsables lorsqu’elles se répètent d’une anémie ferriprive. Les A.I.N.S. peuvent déclencher une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn. Le misoprostol (analogue de la PGE1) traite et prévient ces effets. L'action préventive des anti H2 n'est pas prouvée.

n Accidents rénaux : (liés à l’inhibition des prostaglandines): Chez certains sujets à risque (personne âgée, patients déshydratés, cirrhotiques, insuffisants cardiaque, sujet traité par diurétiques) une insuffisance rénale fonctionnelle peut survenir, indépendamment de la dose et de la durée de traitement. En chronique, l’association avec des diurétiques et surtout les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut conduire à l’insuffisance rénale. Il existe également des risques de nécrose papillaire, d’hyponatrémie, d’hyperkalièmie et d’hypertension artérielle.

n Asthme et bronchospasme : (liés à l’inhibition des prostaglandines) La grande prudence est de règle en cas d'antécédents asthmatiques.

n Réactions cutanées : Parfois mortelles : syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson.. Erythème polymorphe, purpura et vascularites sont également décrits ainsi que des réactions bénignes et régressives de tous types: urticaire, rash...

n Réactions hématologiques : Généralement d’ordre immunoallergique, touchant une lignée cellulaire (thrombopénie, leucopénie...). Une aplasie médullaire ou une anémie aplastique sont le lot de traitement chronique.

n Réactions hépatiques : Des hépatites de tous types (exceptionnelles) pouvant se résumer à une simple élévation des transaminases.

n Néphropathies immunocellulaires : En général, il s’agit d’une glomérulonéphrite focale ou diffuse.

n Le syndrome de Reye : Exceptionnel, il se voit principalement chez l’enfant traité par aspirine au décours d’infections virales (varicelle, influenza). Il associe une insuffisance hépato-cellulaire grave et une encéphalopathie aiguë d’évolution mortelle une fois sur deux. Ce syndrome fait préférer, peut être de façon excessive, l’emploi du paracétamol chez l’enfant dans le traitement symptomatique des états fébriles.

n La prise au long cours de fortes doses de salicylés peut entraîner un salicylisme générateur d'une symptomatologie ORL avec parfois des surdités.
2.2.2 Le paracétamol

Le paracétamol est un des métabolites actifs de la phénacétine appartenant à la famille chimique des para-aminophénols. C’est un antalgique antipyrétique dénué de propriétés anti inflammatoires aux doses thérapeutiques. Son association avec des opiacés faibles ou dérivés opioïdes mineurs (codéine ou dextropropoxyphène) est synergique et fait partie du niveau 2 de l ' O.M.S.
2.2.2.1 Mécanisme d'action

n Il est communément admis que l’action antalgique du paracétamol est liée à une diminution de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la cyclo-oxygénase. Cette inhibition serait à la fois centrale et périphérique. (cf. mécanisme d’action des A.I.N.S. et aspirine).
2.2.2.2 Pharmacocinétique

n Administré par voie orale, la biodisponibilité du paracétamol est bonne, de 70 à 90 pour-cent. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (10 pour-cent). La demie vie d’élimination est de 2 h à 2h30 (elle augmente en cas d’atteinte hépatique). Le pic plasmatique est obtenu en 1 h à 1h30. La métabolisation du paracétamol est assurée par les systèmes enzymatiques hépatiques microsomiaux aboutissant à la formation de métabolites pour l’essentiel glycuro et sulfo-conjugués. Hydrosolubles, ils sont éliminés par voie rénale et représente environ 80 à 90 pour-cent du métabolisme hépatique.
n Le reste du métabolisme fait appel à la voie oxydative et aboutit à la formation d’un métabolite toxique: la N-acétyl-para-benzoquinone-imine. Dans les conditions thérapeutiques usuelles, ce métabolite est rapidement neutralisé par conjugaison avec le gluthation hépatocytaire, donneur de radicaux thiols. La limitation des stocks hépatiques de gluthation implique en cas de surdosage aigu (10 à 15 grammes chez l’adulte et 100 mg/kg chez l’enfant) l’accumulation de ce métabolite toxique, responsable d’une nécrose hépatique aiguë potentiellement mortelle. De ce fait, le conditionnement du paracétamol est limité à 8 grammes par boite.
2.2.2.3 Indications et précautions d'emploi
n Le paracétamol, d'activité analgésique équivalente aux salicylés est généralement prescrit à la dose de 3 grammes par 24 heures en 3 ou 4 prises espacées de 4 heures. Il existe une prodrogue du paracétamol: le proparacétamol, Prodafalgan qui est hydrolysé dans l'organisme en paracétamol, utilisable par voie parentérale. On l'utilise souvent dans les douleurs post opératoires à la dose de 1 à 2 grammes par injection, une à quatre fois par 24 heures. L'utilisation de paracétamol sera prudente chez les sujets alcooliques chroniques, dénutris ou présentant une insuffisance hépatocellulaire chez qui le gluthation hépatique est déjà diminué.
2.2.2.4 Effets indésirables

n Globalement, le paracétamol est bien toléré ,notamment au plan digestif. Ses effets indésirables aux doses usuelles sont rares, le légitimant comme antalgique de première intention chez l'enfant ou le nourrisson. L'utilisation chez la femme enceinte ou allaitante est possible.

n Surdosage au paracétamol : La survenue d'hépatites graves se situe habituellement autour de la dose de 10 à 15 grammes en prise unique chez l'adulte. Cependant chez les patients présentant un déficit en gluthation (dénutris, alcooliques chroniques, femme enceinte) et chez les patients traités par inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) la dose toxique est abaissée à 5 grammes. Contrairement aux surdosages avec les salicylés, la symptomatologie précoce n'a pas de spécificité particulière. C'est du deuxième au quatrième jour après l'intoxication que surviennent des douleurs de l'hypochondre droit associées à une hépatomégalie et à un ictère secondaire à la cytolyse hépatique. Une hépatite fulminante avec insuffisance hépatocellulaire évoluant vers l'encéphalopathie hépatique peut survenir en cas d'intoxication sévère. Si l'atteinte n'est pas majeure, la normalisation des facteurs hépatiques se fait en cinq jours. Biologiquement, il existe une cytolyse hépatique plus ou moins sévère (augmentation des ALAT, ASAT et LDH), maximale entre le 3e et le 6e jour, souvent associée à une choléstase (augmentation de la bilirubine et des phosphatases alcalines). Une chute du taux de prothrombine et des facteurs de coagulation synthétisés par le foie peuvent s'y associer en cas d'insuffisance hépatocellulaire. Le traitement, réalisé en milieu spécialisé, comprend une évacuation gastrique et la neutralisation du métabolite hépatotoxique par un antidote: la N acétylcystéine (Mucomyst, Fluimicil), précurseur du gluthation et donneur de radicaux thiols, SH. Le lavage gastrique est indiqué dans les 6 premières heures suivant l'intoxication et la prévention de l'hépatotoxicité doit débuter le plus tôt possible, sans attendre les résultats de la paracétamolèmie, dés lors que la dose ingérée est supposée supérieure aux doses toxiques. Le traitement par voie orale fait appel au Mucomyst (dose de charge de 140 mg/kg suivie de 70 mg/kg toutes les 4 heures pendant 72 heures). En cas d'impossibilité, la voie intraveineuse est utilisée: Fluimicil à la dose de 150 mg/kg en 15 minutes dans 200 ml de glucosé à 5%, puis 50 mg/kg en 4 heures dans 500 ml de glucosé à 5%, puis 100 mg/kg en 16 heures dans un litre de glucosé à 5%. L'adaptation et la poursuite du traitement par N acétylcystéine se fait en fonction de la paracétamolèmie, dont la gravité est évaluée par le nomogramme de Prescott (courbes de paracétamolèmie).

n Les manifestations cutanés sont rares: rash avec érythème, urticaire, accompagnés ou non de prurit.

n Les manifestations hématologiques sont exceptionnelles: thrombopénie immunoallergique, anémies hémolytiques.
n La toxicité hépatique à dose thérapeutique est exceptionnelle et peut survenir en cas d'atteinte hépatique antérieure, chez les grands alcooliques chroniques, en cas de dénutrition ou de déficit en glutathion synthétase (notamment homozygote).
2.2.2.5 Autres analgésiques périphériques

n La phénacétine et la Noramidopirine ne sont plus utilisées en raison respectivement du risque de néphropathie interstitielle chronique et du risque d'agranulocytose immuno-allergique.

n La floctafénine, Idarac est la seule molécule du groupe des fénines qui reste sur le marché aujourd'hui. Les autres, en particulier la glafénine en ont été retirés en raison d'insuffisance rénale et de choc anaphylactique.
2.3 Les antalgiques de niveau 2

Le passage à ce niveau est légitimé en cas de douleurs modérées à intenses ou dés lors que les douleurs résistent à 2 ou 3 grammes de paracétamol ou d'aspirine. Les antalgiques de niveau 2 sont essentiellement représentés par des associations d'antalgiques de niveau 1 avec des dérivés opioïdes mineurs comme la codéine et le dextropropoxyphène. L'association permet ainsi de potentialiser l'effet analgésique de chacun des constituants. Le paracétamol est l'antalgique périphérique de choix pour ces associations. Ces dérivés opioïdes sont qualifiés de mineurs en raison d'une faible affinité pour les récepteurs morphiniques. L'effet antalgique est donc moindre que celui de la morphine et les effets indésirables sont moins importants.
2.3.1 Les dérivés opioïdes mineurs
2.3.1.1 Mécanisme d'action (cf. 2.4.1)

n Les opiacés, comme les opioides endogènes (enképhalines, endorphines et dynorphines) sont des agonistes des récepteurs morphiniques. On a individualisé cinq types: mu, delta, eta, sigma et kappa. Ces récepteurs sont localisés au niveau de structures anatomiques spinales et supra spinales impliquées dans le contrôle du message nociceptif: corne postérieure de la moelle, tronc cérébral, thalamus et système limbique. Les récepteurs m semblent les plus impliqués dans la genèse de l'analgésie. Les interactions ligands-récepteurs, que ce soit pour les opioides mineurs ou majeurs, aboutissent à une inhibition de la libération de la substance P et donc de la transmission de l'influx nociceptif. Au niveau supra spinal, les opioides renforcent les systèmes de contrôle supra spinaux du message nociceptif en activant le système descendant inhibiteur. Par ailleurs, un effet psychotrope (euphorie, prise de distance par rapport à l'algogène) contribue à l'effet antalgique.
2.3.1.2 La codéine

n Alcaloïde de l'opium, elle est également utilisée comme antitussif et antidiarrhéique. Son effet antalgique est 5 à 10 fois plus faible que celui de la morphine et sa durée d'action est d'environ 5 heures. L'effet dépresseur respiratoire est faible et utilisée aux doses thérapeutiques, elle est assez peu toxicomanogène. Son absorption digestive est rapide, le métabolisme est hépatique (l'action antalgique de la codéine serait dû à sa transformation en morphine au niveau du foie, sous gouverne du cytochrome P450), l'élimination urinaire. La codéine traverse le placenta et passe dans le lait maternel.

n Les présentations de la codéine sont variées. Elle peut être utilisée seule sous la forme d'un dérivé: la dihydrocodéine, Dicodin, d'une durée d'action plus longue (environ 12 heures). Son association au paracétamol est synergique (Codoliprane, Efferalgan codéiné, Oralgan...) et s'utilise à la dose d ' 1 à 2 comprimés 1 à 3 fois par jour. Elle peut également être associée à l'aspirine (Compralgyl).

n Les effets indésirables les plus fréquents sont la constipation, les nausées et la somnolence. Plus rarement: allergies, bronchospasme, dépression respiratoire. Les risques de dépendance et de sevrage à l'arrêt du traitement ne se voient pas aux doses thérapeutiques. Il convient d'ajouter les effets indésirables propres au paracétamol ou à l'aspirine en cas d'association.
n Le surdosage réalise un tableau d'intoxication morphinique (troubles de la conscience, dépression respiratoire, myosis, risque de bronchospasme et de laryngospasme) imposant un traitement en milieu spécialisé par réanimation cardio-respiratoire, lavage gastrique, administration de naloxone et le cas échéant, de N acétylcysteine.
2.3.1.3 Le dextropropoxyphène

n Forme isomère dextrogyre du propoxyphène, le dextropropoxyphène est un analgésique opiacé dérivant de la méthadone ayant un effet analgésique inférieur à celui de la codéine. Il est considéré comme peu toxicomanogène aux doses thérapeutiques. Son absorption digestive est rapide (action par voie orale en 1 h 30 pendant 4h), la métabolisation est hépatique et l'élimination urinaire. La demi-vie d'élimination est de 8 à 10 heures.

n Les présentations du dextropropoxyphène sont variées. Il peut être employé seul (Antalvic: 1 comprimé 3 fois par jour jusqu'à 6 comprimés) ou associé au paracétamol (Di-antalvic: 1 à 2 gélule 3 fois par jour, sans dépasser 6 gélules par jours. Cette association existe aussi sous forme de suppositoires pour un traitement limité à 10 jours en raison du risque d ' anorectite grave). Il peut également être associé en sus du paracétamol à la caféine et à l'aspirine (Propofan), substances potentialisant l'effet analgésique.

n Les effets indésirables sont le plus souvent digestifs. Certaines manifestations imposent l'arrêt immédiat du traitement: réactions cutanées allergiques, hypoglycémies, hépatites cholestatiques, confusions. Il convient d'ajouter les effets indésirables propres au paracétamol ou à l'aspirine en cas d'association.

n Le surdosage survient pour des doses importantes de l'ordre de plusieurs grammes et réalise un tableau d'intoxication morphinique (troubles de la conscience, dépression respiratoire, myosis...) imposant un traitement en milieu spécialisé par réanimation cardio-respiratoire, lavage gastrique, administration de naloxone et le cas échéant, de N acétylcysteine.
2.4 Les antalgiques de niveau 3

Ce sont les antalgiques les plus puissants. On les utilise dans les douleurs sévères et dans les douleurs d'origine cancéreuse. Il faut savoir manier ces produits (liste des stupéfiants, carnet à souches...) et surtout, les utiliser au bon moment. Les antalgiques morphiniques doivent leurs propriétés à la mise en jeu de cinq type de récepteurs morphiniques : mu, delta, eta, sigma et kappa. La pluralité fonctionnelle de ces récepteurs et la disparité des interactions ligands-récepteurs font qu'on distingue 3 catégories de produit : les agonistes purs (complets ou partiels), les agonistes mixtes ou agonistes-antagonistes et les antagonistes purs. La notion d'activité intrinsèque de la molécule (dont dépend l'amplitude de l'effet maximal) définit encore mieux ces catégories : Pour les agonistes purs, cette activité est de 1. Elle est comprise entre 0 et 1 pour les agonistes partiels, égale à 0 pour les antagonistes.
2.4.1 Agoniste pur et complet : la morphine

Alcaloïde de l'opium, utilisée depuis très longtemps, la morphine est la substance de référence du groupe des antalgiques morphiniques. Elle possède une structure penta-cyclique dont la substitution de certains radicaux conduits à des dérivés naturels (codéine) ou à des dérivés synthétiques comme la péthidine, le dextromoramide et le fentanyl. Son risque toxicomanogène ne doit en rien retarder la mise en oeuvre du traitement chez le patient qui souffre.
2.4.1.1 Mécanisme d'action

n La morphine est un antalgique à effet central possédant une action supraspinale et spinale. Au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière, la morphine a une action pré et post synaptique du fait de son agonisme préférentiel pour les récepteurs m qui sont nombreux dans cette structure. En présynaptique (au niveau de la terminaison des fibres afférentes primaires Ad et C), cette propriété aboutit à une diminution de la libération des médiateurs impliqués dans la transmission du message nociceptif (substance P) et de la mise en mémoire de ce message (implication des récepteurs NMDA). En post synaptique, au niveau des neurones nociceptifs ascendants, la morphine entraîne une diminution d'activité de ces neurones par hyperpolarisation, réduisant ainsi le message nociceptif.

n Au niveau central, en particulier au niveau du tronc cérébral (noyau raphé magnus, substance grise péri-aqueducale), la morphine est capable d'activer les voies bulbo-spinales inhibitrices qui se projettent au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière et qui sont capables de réduire le message nocicéptif à ce niveau.

n Egalement impliqué dans la genèse de l'analgésie médiée par la morphine, on peut citer son effet psycho-dysleptique, susceptible d'entraîner un état d'indifférence à la douleur.
2.4.1.2 Pharmacocinétique

n La morphine peut être administrée par voie orale malgré une biodisponibilité faible de l'ordre de 20 à 40% (effet de premier passage hépatique important). Sa fixation aux protéines plasmatiques est de 35%. La morphine est glycuroconjuguée au niveau du foie (avec cycle entérohépatique), l'élimination est urinaire (90% en 24 heures). La demi-vie d'élimination est de 4 heures, nécessitant un délai de 4 heures entre les prises afin de garantir une concentration plasmatique stable.
2.4.1.3 Propriétés pharmacologiques

n Action antalgique : Nous en avons vu les mécanismes d'action. Les douleurs par excès de nociception (douleurs ostéo-articulaires, musculaires, vasculaires...) sont généralement bien soulagées par la morphine à l'inverse des douleurs par désafférentation (douleurs neuropathiques...) (cf. 2.5 1).

n Dépression respiratoire : Dose dépendante, elle est secondaire à une diminution de la sensibilité des centres respiratoires au CO2. Cette réalité pharmacologique ne pose pas en pratique de problème clinique majeur car la douleur en elle même constitue un antagonisme physiologique à cet effet de la morphine qui ne doit pas être un frein à la prescription.

n Effet psychodysleptique : Variable d'un malade à l'autre, il se traduit le plus souvent par une sensation d'euphorie et de bien être qui sous tendent le potentiel toxicomanogène. Rappelons le encore, ce potentiel reste exceptionnel chez le patient douloureux chronique et ne doit en rien retarder la mise en oeuvre du traitement.

n Effet sédatif : Fréquent, il apparaît surtout en début de traitement et semble résolutif en quelques jours.

n Action antitussive : Elle est mise à profit avec la codéine.

n Action pro émétisante : Par stimulation de la chemoreceptor trigger zone, elle peut nécessiter la prescription de thérapeutiques adaptées (métoclopramide, Primpéran, métopimazine, Vogalène; dompéridone, Motilium)

n Effets digestifs et urinaires : Le péristaltisme est déprimé par la morphine et la tonicité des sphincters lisses est renforcée. Il en résulte une constipation opiniâtre quasi constante et un retard de la vidange gastrique. Au niveau urinaire, sur des terrains prédisposés (adénome prostatique, sténose urétrale), on peut voir des rétentions urinaires en raison de l'hypertonie du sphincter externe de la vessie et de l'abolition du réflexe mictionnel.

n Action histamino-libératrice : La vasodilatation qui en résulte peut provoquer des hypotensions orthostatiques. La libération d'histamine peut induire également des flushs ou des urticaires accompagnés ou non de prurit.

n Autres effets : La morphine abaisse le seuil convulsif et provoque un myosis.
2.4.1.4 Présentation et utilisation

La prescription de la morphine est justifiée en cas de douleurs intenses aiguës (infarctus du myocarde...) et en cas de douleurs chroniques non soulagées par les antalgiques de niveau I et II de L'O.M.S. Si l'indication préférentielle de la morphine est la douleur cancéreuse, elle ne doit pas être réservée aux cancéreux en fin de vie. La morphine existe sous deux formes :

n Le chlorydhydrate de morphine : Morphine injectable par voie sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire ou administrable par voie orale (solutions parfumées du type Saint Christopher's hospice, dosage allant de 5 à 150 mg par 10 millilitres).

n Le sulfate de morphine : Il permet une libération prolongée autorisant la réduction du nombre de prises à deux par jours. Il existe sous forme de comprimés (Moscontin) ou de gélules (Skenan LP) tous deux dosés à 10, 30, 60 ou 100 mg.
2.4.1.5 Effets indésirables

En lien avec les propriétés pharmacologiques de la morphine, ces effets indésirables doivent être réévalués dans le contexte de l'emploi de la morphine à doses analgésiantes.

n Constipation : quasi constante, on peut la prévenir par une thérapeutique adaptée (Duphalac...)

n Nausées et vomissements : Fréquent en début de traitement, ils répondent bien aux antiémétiques courants (métoclopramide, Primpéran; métopimazine, Vogalène, Motilium).

n Dépression respiratoire: Elle peut être sévère en cas de surdosage.

n Sédation et psychodyslepsie : Somnolence ou parfois agitation. L'effet psychodysleptique induit une sensation de bien être et d'euphorie mais peut provoquer des états confusionnels notamment chez la personne âgée.

n Autres : vertiges, augmentation de la pression intracrânienne, épisodes de rétention urinaire sur terrain prédisposé, hypotension orthostatique et nécessité d'associer un antispasmodique (par exemple un antispasmodique musculotrope comme le phloroglucinol, Spasfon) dans les coliques hépatiques ou néphrétiques.

n Syndrome de sevrage : Il peut survenir quelques heures après l'arrêt brutal d'un traitement prolongé ou après administration d'un antagoniste. Il associe des signes neurovégétatifs et peut être soulagé par la clonidine et les neuroleptiques.

n Surdosage : Le tableau associe une dépression respiratoire, une hypotension, un coma profond avec myosis. Son traitement en milieu spécialisé impose une réanimation cardio-respiratoire et l'administration d'un antidote antagoniste des récepteurs aux opiacés : la naloxone, Narcan (Cf. 2.4.3)
2.4.1.6 Autres agonistes purs complets

n La péthidine, Dolosal a un effet antalgique un peu moins puissant que celui de la morphine et sa durée d'action est plus courte. C'est le seul morphinique qui possède des propriétés spasmolytiques.

n Le dextromoramide, Palfium a un effet plus puissant que celui de la morphine mais sa courte durée d'action ne permet pas son utilisation dans le traitement des douleurs chroniques.

n Le fentanyl, Fentanyl est un morphinomimétique très puissant (analgésie chirurgicale 50 à 100 fois supérieur à celle de la morphine) réservé à l'anesthésie (très utilisé pour les péridurales).
2.4.2 Agonistes partiels et agonistes-antagonistes

A l'inverse de la morphine, ils exposent à l'effet plafond (à partir d'un seuil, l'analgésie n'augmente plus avec l'augmentation des doses) et l'administration d'agonistes-antagonistes (encore appelés agonistes mixtes) peut provoquer un syndrome de sevrage chez des patients préalablement traités par morphine.
2.4.2.1 Agoniste partiel : la buprénorphine

n La buprénorphine, Temgésic est plus puissante que la morphine mais son efficacité thérapeutique est moindre en raison du caractère partiel de l'agonisme m . Cependant la liaison de la buprénorphine aux récepteurs m est si forte que la naloxone, en cas de surdosage, est peu efficace.

n L'effet de premier passage hépatique est important. La buprénorphine se présente sous forme de comprimés sublinguaux dosés à 0,2 mg ou sous forme d'ampoules injectables (1 ml = 0,3 mg). La durée d'action de la buprénorphine est de 6 à 8 heures. Il existe un dosage fort réservé à la prise en charge thérapeutique des sevrages chez les toxicomanes (Subutex). Le Subutex reste sur la liste I, avec prescription limitée à 28 jours sur carnet à souche.
2.4.2.2 Les agonistes-antagonistes

n La pentazocine (Fortal) et la nalbuphine (Nubain) sont des agonistes-antagonistes. Ils sont agonistes des récepteurs kappa et antagonistes des récepteurs mu. Ces propriétés pharmacologiques imposent donc de respecter un intervalle libre entre l'administration de ces produits et celle des agonistes complets afin d'éviter tout phénomène de compétition. L'association avec des agonistes complets est illogique et à proscrire.
n Ces produits agissent rapidement mais ont une durée d'action trop courte pour être utilisés dans les douleurs chroniques.
2.4.2.3 Effets indésirables

n Ce sont les mêmes que les opioïdes forts, à quelques exceptions prés.
2.4.3 Antagonistes purs

n La naloxone (Narcan) est le type même de l'antagoniste pur spécifique et compétitif des opiacés. Elle ne possède aucune propriété agoniste et son indication préférentielle est le traitement des intoxications aiguës par des opiacés (sauf en cas d'intoxication par la buprénorphine où on lui préfère le doxapram) : 0,4 mg par voie intraveineuse puis 0,1 mg par voie intraveineuse jusqu'à la reprise d'une ventilation efficace. Elle est utilisée également dans le diagnostic différentiel de certains comas toxiques.

n La naltrexone (Nalorex) présente une longue durée d'action et peut-être utilisé comme traitement dissuasif chez le jeune toxicomane motivé pour le sevrage et très entouré sur le plan familial.
2.5 Les médicaments adjuvants ou co-analgésiques

On ne doit pas négliger leurs prescriptions sous couvert de la prescription d'un des antalgiques des niveaux de l'O.M.S. Souvent utiles, ils sont parfois essentiels dans la prise en charge thérapeutique de la douleur.
2.5.1 Les antidépresseurs

n Ce sont les produits de référence, utilisés en première intention dans le traitement des douleurs neurogènes, notamment des douleurs des neuropathies périphériques, indépendamment de leurs causes (douleur de désafférentation). L'action antalgique des antidépresseurs est connue depuis longtemps et se manifeste beaucoup plus rapidement (48 heures) que l'effet thymique. Cette action antalgique des antidépresseurs semble indépendante de l'effet thymoanaleptique.

n Les douleurs pouvant être soulagées par les antidépresseurs sont donc les douleurs de désafférentation, migraines, algies faciales, certaines douleurs rebelles d'origine cancéreuse et certaines fibromyalgies où ils offrent une alternative intéressante. Il faut évoquer également ici la douleur morale, intense dans la dépression sévère pouvant être soulagée par les antidépresseurs, la convulsivothérapie et l'approche psychothérapeutique.

n Les antidépresseurs tricycliques (imipramine, clomipramine...) seraient les plus efficaces, à des doses de 75 à 150 mg (augmentation progressive des doses). Cependant, les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, paroxétine, citalopram...), globalement mieux tolérés que les précédents, sont utilisables dans ces indications ainsi que les inhibiteurs sélectifs de la mono-amine-oxydase A (moclobemide, toloxatone).
2.5.2 Les antiépileptiques

n Leur place dans l'arsenal anti douleur est justifiée par l'efficacité de la carbamazépine, Tégrétol, dans la névralgie du trijumeau. Cette classe pharmacologique serait également efficaces dans les douleurs de désafférentations et dans certaines douleurs à caractère paroxystique.
2.5.3 Les myorelaxants

n Globalement bien tolérés, mise à part une somnolence induite, les myorelaxants (tétrazépam, Myolastan; Méphénésine, Décontractyl...) agissent en diminuant les réflexes médullaires polysynaptiques qui génèrent des contractions musculaires réflexes souvent douloureuses. Généralement leur prescription est de courte durée et jamais de manière systématique.
2.5.4 Les anxiolytiques

n Dénués d'activité antalgique, ils sont néanmoins utiles pour traiter des effets indirects de la douleur. Leur effet amnésiant peut être bénéfique.
2.5.5 Les corticoïdes

n De part leur activité anti inflammatoire, les corticoïdes sont utilisés dans le traitement des douleurs d'origine inflammatoire, notamment en rhumatologie et cancérologie ou dans les céphalées dites de tension. Ils agissent sur la douleur de façon indirecte, du fait de leur pouvoir anti inflammatoire. De plus, les corticoïdes ont une action sur l'expression génique entr'autres de médiateurs intervenant dans le contrôle du message nociceptif.

n La voie d'administration peut être locale : transdermique, percutanée, ou en infiltration.
2.5.6 Les antispasmodiques
n Indiqués dans les coliques hépatiques et les coliques néphrétiques, dans les douleurs spasmodiques digestives, urinaires ou utérines, les antispasmodiques se divisent en deux grandes classes pharmacologiques :

*
Les antispasmodiques musculotropes, dénués de propriétés anticholinergiques, agissent directement sur les fibres musculaires lisses. On citera le phloroglucinol, Spasfon; la trimébutine, Débridat...
*
Les antispasmodiques anticholinergiques. Ils agissent en antagonisant les effets muscariniques de l'acétylcholine, entrainant un effet antispasmodique sur les fibres musculaires lisses. On citera la butylhyoscine, Bucospan; la dihexyvérine, Spasmodex...

2.5.7 Autres médicaments adjuvants

n L'exhaustivité est difficile car presque chaque entité nosographique possède une dimension douloureuse. On citera la dihydroergotamine, le sumatriptan et les migraines, les biphosphonates et la maladie de Paget, la calcitonine et l'algoneurodystrophie, la colchicine et la crise de goutte, le dolpyc baume et les douleurs post-zostériennes, les antihistaminiques dans certains prurits ou urticaires, les vasodilatateurs périphériques et la chirurgie du système sympathique dans les artérites, les dérivés nitrés et la douleur coronarienne, les AINS et les chondrodynies etc ...

n Les anesthésiques locaux : On distingue les anesthésiques locaux injectables et les non injectables. La lidocaïne, Xylocaïne, adrénalinée ou non, est indiquée dans les anesthésies locales par infiltration et certaines injections périarticulaires. La xylocaïne en spray ou en gel est indiquée a titre préventif avant un geste endoscopique ou dans le traitement symptomatique de certains états douloureux par l'anesthésie de surface qu'elle entraîne (stomatites, gingivites...)

n Signalons également l'intérêt de certains blocs anesthésiques (à visée diagnostique ou thérapeutique dans l'algoneurodystrophie).

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مُساهمة من طرف cbde في الأربعاء 22 سبتمبر 2010 - 13:21

مشكور أخ ياسين
ونتمى أن نستفيد من هذا المنتدى الجديد.

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مُساهمة من طرف oussamanesthésiste في الأربعاء 22 سبتمبر 2010 - 16:38

merci (:

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مُساهمة من طرف noura في الخميس 23 سبتمبر 2010 - 7:57

مشكور أخ ياسين

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مُساهمة من طرف carring lady في الخميس 23 سبتمبر 2010 - 8:04

شكرا موضوع في القمة


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مُساهمة من طرف noura في الخميس 23 سبتمبر 2010 - 8:56

حن في إنتظار المزيد فلا تبخل علينا

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مُساهمة من طرف yacinehadjou في الخميس 23 سبتمبر 2010 - 12:09

شكرا على الردود المشجعة

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مُساهمة من طرف carring lady في الخميس 23 سبتمبر 2010 - 12:36

العفو اخي


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مُساهمة من طرف yacinehadjou في الجمعة 24 سبتمبر 2010 - 12:34

lol!

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مُساهمة من طرف carring lady في الجمعة 24 سبتمبر 2010 - 12:41

شكرا على الرد اخي


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مُساهمة من طرف yacinehadjou في الجمعة 24 سبتمبر 2010 - 12:44

شكرا لك انت اخت ........

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مُساهمة من طرف cbde في الجمعة 24 سبتمبر 2010 - 18:53

lol!

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مُساهمة من طرف سجايا الروح في السبت 25 سبتمبر 2010 - 2:10


موضوع قيم شكرا أخي ياسين

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مُساهمة من طرف marco811 في السبت 25 سبتمبر 2010 - 4:12

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مُساهمة من طرف yacinehadjou في السبت 25 سبتمبر 2010 - 11:43

مشكورين على الردود المشجعة

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مُساهمة من طرف noura في الأحد 26 سبتمبر 2010 - 2:36

العفو أخي هذا من واجبنا

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مُساهمة من طرف noura في الأحد 26 سبتمبر 2010 - 2:37

lol!

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مُساهمة من طرف salah IDE في الأحد 17 أكتوبر 2010 - 4:12

MERCI MAIS DONNEZ LES CAS QUE CONTRE INDIQUIE

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مُساهمة من طرف anis-reani في الإثنين 18 أكتوبر 2010 - 12:59

مرسى اخى ياسين انت دائما خارق برافو

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مُساهمة من طرف yacinehadjou في الثلاثاء 19 أكتوبر 2010 - 7:07

anis-reani كتب:مرسى اخى ياسين انت دائما خارق برافو


بفضل تشجيعاتكم اختي فاطنة

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مُساهمة من طرف anis-reani في الثلاثاء 19 أكتوبر 2010 - 12:46

العفو و الله انت شخص جد نشيط

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مُساهمة من طرف oussamanesthésiste في الثلاثاء 19 أكتوبر 2010 - 15:01


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مُساهمة من طرف yacinehadjou في الأربعاء 20 أكتوبر 2010 - 1:39

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مُساهمة من طرف biby24 في الخميس 4 نوفمبر 2010 - 14:41

ساعدوني كيفاه ندير problimatique de la douleur post operatoire

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مُساهمة من طرف محمد0662 في الجمعة 5 نوفمبر 2010 - 3:04

ان شاء الله مأجور على المجهود الرائع و المتميز لك وسام التألق ....

محمد0662
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مُساهمة من طرف امنة في الثلاثاء 25 يناير 2011 - 3:18

موضوع اكثر من رائع

امنة
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